Léon Kautz, lauréat d'une bourse ERC Starting Grant

28 septembre 2016

Léon Kautz, 34 ans, chargé de recherche à l'Inserm au sein de l'Institut de recherche en santé digestive, fait partie des 5 chercheurs Inserm lauréats de l’appel à projets Starting Grants 2016 du Conseil européen de la recherche (ERC) en sciences de la vie.

Après une thèse au Centre de physiopathologie de Toulouse Purpan dans l'équipe d'Hélène Coppin et Marie-Paule Roth, Léon est parti 5 ans et demi à Los Angeles dans le laboratoire de Tomas Ganz à l'Université de Californie.

La régulation du métabolisme du fer : caractérisation fonctionnelle de l'érythoferrone et applications thérapeutiques

Environ 1/3 de la population mondiale souffre d’anémie consécutive à une carence en fer, une maladie génétique ou une maladie chronique. Outre son rôle essentiel dans de nombreux processus biologiques fondamentaux tels que la synthèse et la réparation de l’ADN, le fer est essentiel au transport de l’oxygène en tant que constituant majeur de l’hémoglobine. Toutefois, le fer en excès est très toxique et provoque l’oxydation des lipides, de l'ADN et des protéines causant des dommages cellulaires irréversibles. Son absorption doit donc être strictement contrôlée. La concentration en fer dans l’organisme est régulée par une hormone produite par le foie : l’hepcidine. L’hepcidine contrôle le flux de fer vers le compartiment sanguin : l’absorption du fer contenu dans le bol alimentaire au niveau de l’intestin, le recyclage du fer des globules rouges en fin de vie, et la mobilisation du fer stocké dans le foie. La perturbation de ce système conduit à un déficit ou un excès de fer avec très souvent des complications cliniques graves. Ces troubles du métabolisme du fer sont fréquents et se caractérisent par des anémies (maladies inflammatoires, cancers, infections…) ou des surcharges en fer (hémochromatose, thalassémie...) délétères pour l’organisme.

La production et la maturation des érythrocytes dans la moelle osseuse mobilisent les deux tiers du fer présent dans l’organisme. En cas de stimulation de l’érythropoïèse lors d’une hémorragie, d’une hémolyse ou toute autre condition déclenchant une érythropoïèse de stress (thalassémies), la synthèse de l'hémoglobine et donc la consommation en fer par la moelle osseuse sont augmentées afin de normaliser rapidement le nombre de globules rouges et la capacité de transport de l'oxygène. Pour faire face à ce besoin accru en fer, la production d’hepcidine diminue de manière à augmenter l'absorption du fer alimentaire au niveau du duodénum et du relargage du fer par les macrophages et les hépatocytes. Le lien entre l’augmentation de l'érythropoïèse, la modulation de la production d’hepcidine et la disponibilité en fer était mal caractérisé. Il était communément admis qu’un facteur inconnu, historiquement désigné sous le nom de « régulateur érythroïde », contrôlait ce processus.

ERFE : une nouvelle hormone identifiée
Lors de son postdoctorat aux États-Unis, Léon Kautz et ses collaborateurs ont identifié cette molécule, une nouvelle hormone, qu'ils ont appelé érythroferrone ou ERFE. Lors d’un besoin en fer accru pour la production des globules rouges, ERFE est produite dans la moelle osseuse, rejoint la circulation sanguine, et agit sur le foie pour réduire la production d’hepcidine et augmenter l’absorption de fer. ERFE joue un rôle majeur lorsque l’érythropoïèse est stimulée par une anémie consécutive à une hémorragie, une inflammation et lors du paludisme. A l’inverse, dans les anémies héréditaires comme la β-thalassémie, une maladie génétique affectant des millions de personnes dans le monde, une augmentation de la production d’ERFE entraîne une diminution de l’hepcidine et une surcharge en fer particulièrement néfaste pour ces patients. Actuellement, les mécanismes moléculaires par lesquels ERFE agit sur l’hepcidine sont inconnus et leur identification constitue un enjeu majeur en santé publique.

En effet, le potentiel thérapeutique d’ERFE est conséquent. Différentes pathologies pourraient bénéficier d’un traitement visant à stimuler ou inhiber ERFE, comme les surcharges en fer primaires (hémochromatoses), secondaires à une anémie (thalassémies), et les anémies inflammatoires (polyarthrite rhumatoïde, maladies chroniques de l’intestin, affections rénale chronique, infections, cancer…). Ces formes d’anémies touchent plusieurs centaines de millions de personnes mais paradoxalement les traitements actuels sont peu efficaces et très contraignants pour les patients.

Le projet que Léon Kautz&co développe au sein de l’Institut de Recherche en Santé Digestive (IRSD), vise donc à évaluer le potentiel thérapeutique d’ERFE, à identifier son mode d’action mais aussi sa contribution dans différentes pathologies humaines.

La réalisation de ce projet conduira au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement des anémies et des surcharges en fer.

Photo: © Inserrm, CF

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